破解蜈蚣毒液的致命之谜

破解蜈蚣毒液致命之谜

原标题：破解蜈蚣毒液致命之谜

■本报记者 袁一雪

短短30秒内，一只45克重的小鼠很容易被一条仅为3克的红头蜈蚣毒死。这一“效率”令人惊叹。

那么，为什么蜈蚣能快速地杀死比自己重15倍的动物呢？很多人都知道与其毒液密不可分，但其中的分子机制仍然是一个谜。

1月22日，我国科学家在美国《国家科学院学报》上发表的一篇论文破解了蜈蚣利用毒液捕杀大型猎物的秘密。更为重要的是，这一发现将有助于临床救治蜈蚣叮咬中毒导致的心肌衰竭等严重症状。

蜈蚣毒液的秘密

与毒蛇不同，蜈蚣的毒腺并不在牙齿，而是在由脚进化而成的螯肢上。它的第一对脚呈星钩状，十分锐利。在钩端有毒腺口，外部还有坚硬的甲壳质包裹。蜈蚣毒腺分泌淡黄色透明的黏稠毒液。

“虽然一般人被蜈蚣叮咬后不会致命，这可能取决于它叮咬的位置。如果叮咬发生在血管，血液循环会将毒液迅速扩散到身体主要血管，这些血管在毒液的作用下发生痉挛，造成急性高血压、心肌缺血、心衰，严重者可能有生命危险。”该论文共同通讯作者之一、中国科学院昆明动物研究所博士杨仕隆在接受《中国科学报》记者采访时表示。由于蜈蚣毒液的成分具有高度的结构功能复杂性，在基础研究和药物开发领域受到广泛关注。杨仕隆所在的中国科学院昆明动物研究所天然药物蛋白质组学研究团队，选择红头蜈蚣为研究对象，试图破解蜈蚣毒液之谜。

红头蜈蚣又称少棘蜈蚣或金头蜈蚣，是出色的捕食者。“选择金头蜈蚣是因为它分布广泛，在我国大陆、台湾地区以及日本等地都能见到，而且数量众多。红头蜈蚣性情凶悍，伤人事件时有发生，特别是在农忙时节或露营时。”杨仕隆解释说。更重要的是，他们的研究小组已经积累了多年研究红头蜈蚣的经验。

2012年，他们对蜈蚣毒液的功能转录组学研究就已经证实，蜈蚣毒液中存在大量作用于离子通道的多肽毒素。2015年，在与其他研究小组合作研究后，该研究团队又发现蜈蚣毒液中存在一种多肽毒素（RhTx），能够激活哺乳动物的辣椒素受体（TRPV1），让小鼠产生犹如品尝辣椒一般剧烈的疼痛。

其实，全球对蜈蚣毒素的研究已有数十年的历史。在2010年以后，该领域的科学家们开始引入转录组学、电生理和动物行为学等实验技术，使得这一领域的研究进入一个高潮。2014年，澳大利亚昆士兰大学Eivind等人完成了迄今为止蜈蚣毒液最为全面的转录组学研究，从分子进化的角度对蜈蚣毒液中的蛋白和多肽成分进行了翔实的阐述。该团队又于2015年对蜈蚣活性多肽在先导药物分子发掘方面进行了概述。

但这些研究，或是探索蜈蚣毒素的结构功能多样性，或是挖掘蜈蚣活性分子的成药潜力，对于蜈蚣叮咬导致的临床症状未有涉及。更早年的研究报告显示，蜈蚣毒液中含有磷脂酶A2及各种微量化学元素。“根据已有的信息，人类并未真正理解蜈蚣叮咬的致病机制，尤其是那些极为危险症状。”杨仕隆说，这也就意味着对于这类病人，临床上一直缺乏具有理论依据的治疗手段。

排除法找到致命根源

在基于多年研究的基础上，从2014年开始，中科院昆明动物研究所的研究人员不再只一味分析毒液成分，而是从人类的中毒症状入手，分析临床病例。“通过我们的文献及临床病例调研发现，临床重症病人出现的共同特点是心肌缺血、心衰、呼吸抑制、心电图T波倒置。”杨仕隆解释说，“进而发现这可能是由于血管痉挛造成的。而能够导致血管痉挛和呼吸抑制的原因不多，靶点的最大可能是离子通道。”

从结果入手，分析原因，再从可能的诱发因素中排除。最终研究人员发现，蜈蚣能快速捕食啮齿类动物和导致严重临床症状的原因都是一个：另一种多肽毒素（SsTx）阻断KCNQ4的功能。

KCNQ是钾离子通道家族中重要的一类，其基因突变与许多遗传性疾病有关。当分布于血管和呼吸肌的KCNQ4被毒液中的SsTx结合时，兴奋性细胞膜电位剧增并出现超兴奋，血管平滑肌和呼吸肌发生强烈收缩，进而导致突发的高血压和呼吸抑制。这类高血压会严重影响心脏供血，造成心肌缺血和心肌梗塞。

在使用小鼠与猴子开展的动物实验中，研究人员发现这种多肽毒素与蜈蚣毒液引起的中毒症状一致，且从毒液中去除该多肽毒素后，毒液便不再能引起血管痉挛、急性高血压、心肌缺血等严重临床症状。

虽然这项研究只针对红头蜈蚣，但是杨仕隆认为，不同种类的蜈蚣，其毒液成分应该会有相同的部分和不同的部分。基于趋同进化的原理，它们会通过相似的毒素来发挥相同的功能。因此，“我们相信，在其他蜈蚣中也存在SsTx或与其类似的物质”。

重要的临床意义

“揭示蜈蚣毒液的致命成分，无疑会对解人类中蜈蚣之毒有极大的帮助。而且，人们对蜈蚣如何捕食、如何防御和生存的状态有了进一步了解。”杨仕隆介绍道，“除了弄清解毒机制，蜈蚣毒液中的毒素还存在一些非常有意义的毒素，它们可以调控人类重要的蛋白质机器，进而控制人类的感觉、循环和认知等。这些毒素作为探针，对于我们理解人类的生理反应产生原理有重要意义，同时也是在未来对这些生理反应加以控制的理论基础。”

除了生物学意义，在药物分子的发掘中，蜈蚣毒素也有应用前景，因为其中有部分活性物质具有疾病治疗的作用，发掘并研究这些成分对开发新型药物有一定的贡献。

接下来，天然药物蛋白质组学研究团队还将对蜈蚣毒液进行了进一步的研究。杨仕隆举例说，在蜈蚣叮咬后，SsTx阻断KCNQ4的功能导致血管痉挛、高血压、心肌缺血。那么瑞替加滨作为KCNQ4的激活剂，用于救治被蜈蚣叮咬的重症患者应该是十分有效的。“目前，我们已经在猴子身上进行了实验，效果明显。所以未来的临床试验可以关注瑞替加滨在患者身上的疗效，有望最终形成治疗蜈蚣叮咬的临床标准化方法。”